Trotz der Proteste der dänischen Gesellschaft für Infektionsmedizin und einer Expertengruppe der dänischen Regionen hat die dänische Gesundheitsbehörde beschlossen, eine neue Tablettenbehandlung gegen COVID-19 für eine größere Gruppe von Patienten zu empfehlen. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Tabletten, wenn überhaupt, nur eine sehr geringe Wirkung haben. Wir haben heute Behandlungen, die besser wirken, sagt der Professor für Infektionsmedizin Jan Gerstoft vom Rigshospitalet.
Autor(en)Bodil Jessen, boj@dadl.dk
Im besten Fall ist es eine Geldverschwendung. Schlimmstenfalls könnte die Verabreichung eines Medikaments an Patienten mit COVID-19, das weniger wirksam ist als die bereits heute verwendeten Medikamente, deren Behandlung beeinträchtigen.
Dies befürchten mehrere Ärzte, nachdem die dänische Gesundheitsbehörde eine neue Tablettenbehandlung für Menschen mit erhöhtem Koronarisiko empfohlen hat.
Sowohl die dänische Gesellschaft für Infektionsmedizin als auch die Expertengruppe der dänischen Regionen, die die Behörden bei der Beschaffung von Medikamenten gegen COVID-19 berät, üben scharfe Kritik an der Entscheidung der dänischen Gesundheitsbehörde, das antivirale Medikament Molnupiravir für eine große Gruppe von Coronas-infizierten Patienten in Dänemark einzusetzen.
Am 18. November genehmigte der Finanzausschuss des Parlaments einen Zuschuss für den Kauf von 50 000 Behandlungen mit Molnupiravir, das unter dem Produktnamen Lagevrio verkauft wird. Der gleiche Betrag wurde für das Corona-Präparat Paxlovid von Pfizer bestellt, das vielversprechende Ergebnisse gezeigt hat, aber erst 2022 auf den Markt kommen wird. Der Gesamtbetrag für den Kauf der beiden Medikamente beläuft sich auf 450 Mio. DKK über zwei Jahre.
Nach Angaben des Nationalen Gesundheitsamtes werden Allgemeinmediziner Molnupiravir einer breiten Gruppe von mit Coronas infizierten Patienten verschreiben, die ein erhöhtes Risiko haben, einen schweren Verlauf von COVID-19 zu entwickeln. Dazu gehören beispielsweise ältere Menschen über 80 Jahre, ungeimpfte Menschen mit erhöhtem Risiko und jüngere geimpfte Menschen mit mehreren schwereren Krankheiten, die zusammen das Risiko eines schweren Verlaufs erhöhen. Die Behandlung sollte innerhalb von fünf Tagen nach Auftreten der Symptome begonnen werden.
Das Problem ist jedoch, dass kürzlich veröffentlichte Studien gezeigt haben, dass das Medikament – wenn überhaupt – nur eine sehr geringe Wirkung hat. Dies hat Ärzte der dänischen Gesellschaft für Infektionsmedizin und der Expertengruppe der dänischen Regionen dazu veranlasst, die dänische Gesundheitsbehörde aufzufordern, die Situation zu überdenken und die Einführung von Molnupiravir zur Behandlung von COVID-19 zu verlangsamen.
Neue Daten überraschen
Molnupiravir, das in Tablettenform vorliegt, wurde mit Spannung erwartet, seit eine Zwischenanalyse mit Daten von etwas mehr als 750 Coronas-infizierten Testpersonen im Oktober vielversprechende Ergebnisse zeigte. Von den 377 Probanden, die Molnupiravir erhielten, wurden 7 % innerhalb von 29 Tagen ins Krankenhaus eingeliefert und/oder starben, während 15 % der 385 Probanden, die Placebo erhielten, ins Krankenhaus eingeliefert wurden und/oder starben. Dies führte zu einer relativen Risikoreduktion von 48 Prozent.
Als jedoch vor gut einer Woche die Daten der gesamten Studie mit 1.433 Probanden veröffentlicht wurden, verblassten die Ergebnisse und es war schwieriger, eine spürbare Wirkung zu erkennen. Das Risiko einer Krankenhauseinweisung und/oder eines Todesfalls betrug in der Molnupiravir-Gruppe 6,8 Prozent und in der Placebo-Gruppe 9,7 Prozent. Dies ergab eine relative Risikoreduktion von 30 Prozent. Es gab einen Todesfall in der Molnupiravir-Gruppe und neun Todesfälle in der Placebo-Gruppe.
Und als Ärzte für Infektionskrankheiten und klinische Pharmakologen sich mit den Zahlen beschäftigten, um den Grund für die deutliche Veränderung von der ersten Testgruppe zur nächsten zu finden, ließen sie die Daten blinzeln.
Der Professor für Infektionsmedizin Jan Gerstoft vom Rigshospitalet erklärt:
„Für die Studie wurden Probanden aus der ganzen Welt rekrutiert, und das kann zu merkwürdigen Schwankungen führen, wenn man es mit einer Pandemie mit verschiedenen Varianten und sehr großen Unterschieden in den Bevölkerungen zu tun hat. In der ersten Untergruppe, die sehr positive Ergebnisse zeigte, befanden sich viele Probanden aus Südamerika. Ein sehr großer Teil von ihnen war mit der Gamma-Variante infiziert, das Durchschnittsalter lag bei 44 Jahren und sie waren mäßig übergewichtig mit einem BMI über 30. Mit anderen Worten: Sie unterschieden sich stark von der dänischen Bevölkerung. Wir konnten dann feststellen, dass die letzte Untergruppe von Probanden, bei denen es sich hauptsächlich um Europäer handelte, die mit der Delta-Variante infiziert waren, überhaupt keine Wirkung von Molnupiravir hatte.“
In der Tat gab es einen numerischen negativen Effekt von Molnupiravir in der letzten Gruppe von Probanden, die von der Delta-Variante dominiert wurde, aber der Unterschied ist so gering, dass er statistisch nicht signifikant ist.
Wissen Sie, warum Molnupiravir bei der Gamma-Variante gut zu wirken scheint, bei der Delta-Variante jedoch nicht?
„Nein, das tun wir nicht. Wir können auch nicht mit 100-prozentiger Sicherheit sagen, dass es die Variante ist, die den Unterschied macht. Der Wirkmechanismus von Molnupiravir ist nicht so, dass es einen Unterschied machen sollte, um welche Variante es sich handelt. Es könnte auch an den großen Unterschieden in den Testpopulationen liegen“, sagt Jan Gerstoft, der hinzufügt, dass die Testpersonen nicht geimpft waren, was die Übertragung der Ergebnisse auf Dänemark, wo ein großer Teil der Bevölkerung geimpft ist, ebenfalls erschweren könnte.
Welchen Einfluss hat die Impfung auf die Wirkung von Molnupiravir?
„Das Risiko, ernsthaft zu erkranken, wenn man geimpft ist, ist sehr gering, so dass man viel mehr geimpfte Personen behandeln muss, um eine Person zu retten.
Es hat also etwas damit zu tun, ob es sich lohnt?
„Ja, wir könnten am Ende eine sehr große Gruppe von Menschen mit einem Medikament von fragwürdiger Wirksamkeit behandeln – und das bei einer Krankheit, an der nur sehr wenige Menschen ernsthaft erkranken.“
Besorgnis
Die Dänische Gesellschaft für Infektionsmedizin hat die dänische Gesundheitsbehörde aufgefordert, sowohl den Kauf als auch die Verwendung von Molnupiravir zu überdenken. Dies geschah in Frankreich, wo die französische Gesundheitsbehörde HAS (Haute Autorité de Santé) am 10. Dezember auf enttäuschende neue Daten zu Monulpiravir reagierte und beschloss, das Medikament nicht einzuführen.
Die EMA hat Molnupiravir noch nicht zugelassen; es befindet sich in der laufenden Prüfung, und eine Zulassung wird für Ende 2021 oder Anfang 2022 erwartet. Die EMA hat Leitlinien herausgegeben, um die nationalen Behörden zu unterstützen, die Molnopiravir in Notfällen mit steigenden Infektionsraten und Todesfällen einsetzen wollen. Am 14. Dezember schrieb die EMA, dass sie die neuen Daten bei der Prüfung von Molnupiravir im Rahmen des laufenden Zulassungsverfahrens für das Medikament in der EU bewerten werde. Das Vereinigte Königreich hat Molnupiravir Anfang November 2021 zugelassen.
Eine davon ist, dass Molnupiravir eine Geldverschwendung sein könnte, aber schadet es den Patienten, es zu bekommen?
„Es gibt einige, die das denken. Es besteht eine gewisse Besorgnis, weil Molnupiravir durch die Erzeugung von Mutationen wirkt, und das gibt Anlass zur Sorge. Zum einen, weil einige vorhersagen, dass sich das Virus ungünstig entwickeln könnte, und zum anderen, weil bei den Behandelten das Risiko besteht, dass sie Mutationen entwickeln. Ich persönlich glaube aber nicht, dass es schadet“, sagt Jan Gerstoft.
Warum machen Sie sich keine Gedanken darüber?
„Weil ich glaube, dass es nicht so wichtig ist. Wir haben ein weiteres Medikament, Ribarivin, das auf die gleiche Weise wirkt und mehrere Monate lang ohne beobachtete dauerhafte Nebenwirkungen verabreicht wird, während Molnupiravir nur fünf Tage lang verabreicht wird. Aber das ist eine Frage des Ermessens. Meine Kritik stützt sich auf die Tatsache, dass wir keine Behandlung brauchen, die nicht funktioniert. Denn heute gibt es Behandlungen gegen COVID-19, die nach unserer Einschätzung eine gute Wirkung haben. Das ist auch der Grund, warum die Franzosen jetzt beschlossen haben, Molnupiravir nicht zu verwenden: Sie wollen nicht riskieren, dass Menschen Molnupiravir anstelle der Behandlung bekommen, die wir heute haben und von der wir wissen, dass sie funktioniert. Insofern denke ich, dass die Verwendung von Molnupiravir den Patienten schaden könnte“.
Nichtbeachtung der Ratschläge der Expertengruppe
Hanne Rolighed Christensen ist Oberärztin in der Abteilung für klinische Pharmakologie des Krankenhauses Bispebjerg und Vorsitzende der Beratungsgruppe bei Danske Regioner, die Empfehlungen für die Beschaffung von Medikamenten gegen COVID-19 ausspricht. Die interregionale Expertengruppe, die zu Beginn der Corona-Epidemie eingerichtet wurde, ist breit aufgestellt und umfasst Infektionsmediziner aus dem ganzen Land, klinische Pharmakologen, Apotheker und Amgros.
Die Sachverständigengruppe hat die Daten, die der Empfehlung der dänischen Gesundheitsbehörde für Molnupiravir zugrunde liegen, geprüft und bewertet und die dänische Gesundheitsbehörde bei mehreren Gelegenheiten beraten.
Hanne Rolighed Christensen erklärt:
„Es ist eine sehr merkwürdige Situation, wenn die Ergebnisse in einer Studie so stark schwanken, wie wir es bei der Studie zu Molnupiravir gesehen haben. Auf der Grundlage der neuen Daten haben wir der dänischen Gesundheitsbehörde geschrieben, dass wir nicht glauben, dass Molnupiravir in Dänemark sehr gut funktionieren wird. Wir sehen eine sehr begrenzte Wirkung – wenn überhaupt eine Wirkung – und wir bezweifeln sehr, dass es bei dänischen Patienten funktioniert“.
Hanne Rolighed Christensen sagt, dass die Expertengruppe während des gesamten Prozesses restriktiver als die dänische Gesundheitsbehörde beurteilt hat, welche Patientengruppen von Molnupiravir profitieren könnten.
Bisher hat sich die dänische Gesundheitsbehörde jedoch nicht dazu entschlossen, den Empfehlungen der Expertengruppe zu Molnupiravir zu folgen.
Aber die Pandemie hat auch die Art und Weise, wie wir neue Behandlungen genehmigen, stark verändert, räumt Hanne Rolighed Christensen ein. Es ist nicht die übliche Situation, in der wir uns auf etablierte Routinen und Verfahren verlassen können und „wir kümmern uns“.
„Ich arbeite seit 30-40 Jahren im pharmazeutischen Bereich und habe noch nie so seltsame Zeiten erlebt, wie wir sie jetzt erleben. Wenn wir neue Behandlungen genehmigen müssen, handeln wir in der Regel auf der Grundlage guter, solider Studien, die in Peer-Review-Artikeln veröffentlicht wurden. Aber die Situation ist heute eine ganz andere. Wir haben nicht mehr das Wissen über Arzneimittel, das wir früher hatten, bevor wir sie einsetzten, und jeder handelt auf der Grundlage von sehr wenig Wissen. Wir handeln jetzt oft auf der Grundlage von Pressemitteilungen und unveröffentlichten Daten und springen von einem Teich zum anderen“, sagt sie.
Bei so viel Ungewissheit müssen Medikamente auf einem globalen Arzneimittelmarkt im „Koronaspeed“ beschafft werden. Wenn neue Medikamente nicht gekauft werden, wenn sich die Gelegenheit bietet, kann es zwei Wochen später zu spät sein, wenn sich bessere Erkenntnisse ergeben haben. Bis dahin werden die Aktien von anderen aufgekauft worden sein.
Aber manchmal kann es zu schnell gehen. Und Hanne Rolighed Christensen glaubt, dass dies im Fall von Molnupiravir der Fall ist.
„Ich habe volles Verständnis für die schwierige Situation, in der sich die dänische Gesundheitsbehörde befindet. Aber in diesem Fall müssen wir die Professionalität hochhalten und dürfen den Patienten keine Medikamente geben, von denen wir glauben, dass sie nicht wirken. Auch wenn wir schnell vorankommen müssen, müssen wir manchmal anhalten und auf bessere Daten warten, um einen Zickzackkurs zu vermeiden. Und wir finden es seltsam, dass sie sich in diesem Fall entschieden haben, unsere Ratschläge völlig zu ignorieren“, sagt Hanne Rolighed Christensen.
Sie sagt, dass die gesamte Expertengruppe die Stellungnahmen unterstützt, die sie und Jan Gerstoft gegenüber Ugeskrift for Læger zur Empfehlung der dänischen Gesundheitsbehörde für Molupiravir abgegeben haben.
Verschreibung und Behandlung in der Allgemeinpraxis
Für die Behandlung mit Molupiravir sind die Allgemeinmediziner zuständig, während die Apotheken das Medikament ausgeben. Dadurch wird eine „zusätzliche Belastung des Krankenhaussektors“ vermieden, wie die Gesundheitsbehörde schreibt.
Mit Coronas infizierte Patienten mit Symptomen müssen sich an ihren Hausarzt wenden, wenn sie glauben, dass sie für eine Behandlung in Frage kommen könnten. Die Hausärzte werden dann beurteilen, ob die Patienten ein erhöhtes Risiko aufweisen und daher für eine Behandlung mit Molnupiravir geeignet sind. Die Indikation zur Behandlung basiert auf einer spezifischen medizinischen Beurteilung, die unter anderem den Impfstatus, das Alter und die Komorbidität berücksichtigt.
Die Gesundheitsbehörde schreibt, dass es für Allgemeinmediziner angemessen wäre, aktiv nach Patienten zu suchen, die als Zielgruppe für eine Behandlung gelten, wenn der Arzt über einen positiven PCR-Test informiert wird – insbesondere, wenn der Arzt der Ansicht ist, dass es weniger wahrscheinlich ist, dass der Patient selbst eine Behandlung in Anspruch nehmen wird.
Da Molnupiravir noch nicht zugelassen ist, wird es auf der Grundlage einer von der dänischen Arzneimittelbehörde erteilten Genehmigung verschrieben, was mit erhöhten Informations- und Aufzeichnungspflichten sowie einer verstärkten Meldepflicht für unerwünschte Wirkungen verbunden ist.
Tierversuche haben ein Risiko für den Fötus gezeigt, weshalb Molnupiravir während der Schwangerschaft nicht angewendet werden darf und Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Verhütung anwenden müssen. Es ist nicht bekannt, ob das Medikament in die Muttermilch übergeht, daher sollte das Stillen während der Behandlung unterbrochen und erst vier Tage nach der letzten Dosis wieder aufgenommen werden.
Kirstine Moll Harboe, Abteilungsleiterin bei der dänischen Gesundheitsbehörde, kommentierte die Vorstellung der neuen Tablettenbehandlung in einer schriftlichen Erklärung auf der Website der Behörde:
„Wir empfehlen die Behandlung mit Tabletten, weil wir der Meinung sind, dass die Vorteile der Behandlung die Nachteile für die Patienten überwiegen, die am meisten gefährdet sind, ernsthaft an Covid-19 zu erkranken. Wir erwarten, dass die Behandlung dazu beiträgt, dass weniger Patienten ins Krankenhaus eingeliefert werden, die ein hohes Risiko haben, ernsthaft zu erkranken. Gleichzeitig sind wir uns bewusst, dass es sich um eine neue und nicht zugelassene Behandlung handelt, über die wir noch nicht viel wissen. Deshalb verfolgen wir die Behandlung genau, bis wir mehr Erkenntnisse haben“.
Die dänische Gesundheitsbehörde hat Ugeskrift for Læger eine weitere schriftliche Stellungnahme von Kirstine Moll Harboe übermittelt:
„Angesichts der zunehmenden Infektionen und der rasanten Zunahme von Omicron-Fällen ist die Behandlung ein weiteres Instrument aus der Kiste, das wir nutzen können, um die Zahl der Einweisungen mit COVID in Krankenhäusern zu verringern. Aufgrund der Art und Weise, wie das Medikament das Virus hemmt, hat die Arzneimittelbehörde die Behandlung als wirksam gegen Omicron eingestuft.“
Ugeskrift for Læger arbeitet daran, die dänische Gesundheitsbehörde zu einer Stellungnahme zu der spezifischen medizinischen Kritik an der Molnupiravir-Empfehlung zu bewegen.
Die dänische Gesundheitsbehörde empfiehlt, dass Molnupiravir den folgenden Patienten angeboten wird:
- Menschen, die 80 Jahre oder älter sind, unabhängig vom Impfstatus.
- Nicht geimpfte Personen im Alter von 65-79 Jahren.
- Ungeimpfte Personen im Alter von 18 bis 64 Jahren mit erhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf von Covid-19 aufgrund einer schweren Erkrankung. Bei den folgenden chronischen Krankheiten und Zuständen sollte eine Behandlung besonders in Betracht gezogen werden*.
- In besonderen Fällen gilt dies auch für Personen, die geimpft und unter 80 Jahre alt sind, aber z. B. mehrere schwere Krankheiten haben, die zusammen das Risiko eines schweren Verlaufs erhöhen. Insbesondere die folgenden chronischen Krankheiten und Zustände sollten Anlass sein, eine Behandlung in Betracht zu ziehen*.
*) Chronische Niereninsuffizienz, schlecht eingestellte Diabetes, schwere Herzerkrankung, schwere Lungenerkrankung, schwere chronische Lebererkrankung oder Kurzdarmerkrankung, neurologische Erkrankung mit erheblicher Beeinträchtigung, schwere psychische Erkrankung, insbesondere schwere Schizophrenie, weit verbreitete metastasierende Krebserkrankung oder kürzlich oder gegenwärtig behandelte/aktive Krebserkrankung, Down-Syndrom, BMI über 35, BMI über 30 und gleichzeitige chronische Erkrankung, sozial gefährdete Personen einschließlich Personen mit Drogenmissbrauch, Obdachlose und psychisch Kranke mit Mehrfacherkrankungen.
(Übersetzt aus dem Dänischen, ohne Gewähr)
